摘要：食用菌多糖作為食用菌的主要活性成分之一，由于在抗腫瘤及免疫調節(jié)過程中發(fā)揮了重要功能，食用菌多糖作為一種免疫調節(jié)劑對癌癥患者具有明顯的輔助治療作用，目前已受到廣泛關注。食用菌多糖要通過細胞周期阻滯、誘導腫瘤細胞凋亡，影響抗氧化功能以及調節(jié)腫瘤微環(huán)境，直接抑制腫瘤生長發(fā)育，發(fā)揮其抗腫瘤作用。同時，食用菌多糖通過影響巨噬細胞和樹突狀細胞、MAPK和NF-κB信號通路以及調節(jié)腸道菌群等，調節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫調節(jié)作用。本文綜述了食用菌多糖抗腫瘤和免疫調節(jié)的最新進展，總結了其作用機制，為食用菌多糖的開發(fā)提供了新的指導。

關鍵詞：食用菌多糖；抗腫瘤；免疫調節(jié)；活性；機制

食用菌是可供人類食用的大型真菌，目前有650種已被報道具有藥用價值[1]。食用菌含有多種生物活性成分，包括多糖、活性蛋白、糖苷、生物堿、酚類、酮類和有機酸，被發(fā)現(xiàn)具有免疫調節(jié)、抗腫瘤、抗低血糖等活性[2-3]。其中，食用菌多糖作為食用菌的主要成分之一，因具備抗腫瘤、抗炎、免疫調節(jié)、降血糖和降血脂等生物活性[4-5]而受到廣泛關注。目前我國傳統(tǒng)藥用及研究報道具有療效的菌物有500種左右，菌物藥的藥準字成品有云芝菌膠囊、香菇多糖片、注射用香菇多糖以及銀耳孢糖膠囊等，在蓬勃發(fā)展的天然健康產業(yè)和保健行業(yè)，菌物產品作為特殊的生物界中間態(tài)成員，開發(fā)價值日益凸顯。

癌癥是一大類疾病的總稱，目前，我國每年新發(fā)癌癥病例超過350萬，死亡病例超過200萬，防控形勢嚴峻。我國最常見的癌癥包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、結直腸癌、食管癌、子宮頸癌、甲狀腺癌等。多種食用菌多糖作為抗腫瘤免疫調節(jié)劑已取得顯著臨床療效，因此探索食用菌多糖抗腫瘤和免疫調節(jié)活性及其機制已經成為研制抗腫瘤藥物的新途徑，本文通過對近年來食用菌多糖抗腫瘤和免疫調節(jié)活性及其作用機制的研究進展進行綜述，對食用菌多糖的深入研究和進一步的開發(fā)利用提供參考依據。

1.1 食用菌多糖的抗腫瘤活性研究進展

腫瘤是影響和危害人類健康的主要疾病之一，如何抑制腫瘤細胞的增殖是抗腫瘤研究的重中之重。天然多糖具有較好的生物相容性和獨特的腫瘤免疫調節(jié)活性, 是臨床重要的抗腫瘤輔助治療藥物。李夢圓等人（2020）[6]將硫酸化修飾后的黃山花菇多糖進行抗腫瘤活性檢測，通過噻唑藍(MTT)比色法檢測發(fā)現(xiàn)硫酸化修飾能提高黃山花菇多糖的抗腫瘤活性，且不同硫酸化條件下修飾的多糖表現(xiàn)出不同的質量濃度依賴性。姜艷紅等人（2016）[7]發(fā)現(xiàn)杏鮑菇多糖組分PEP-2具有極強的抗腫瘤活性，其通過組分PEP-2處理的細胞出現(xiàn)核質濃縮核仁破碎的現(xiàn)象。孫曉燕等人（2022）[8]發(fā)現(xiàn)通過對杏鮑菇多糖自溶之后增強了低分質子量多糖（619.72 Da）的體外抗氧化和抗腫瘤活。楊晶瑩等人（2023）[9]指出富硒靈芝菌絲體其硒多糖能夠顯著抑制腫瘤細胞（HCCLM、A549和HSC-3）的增殖。

1.2 食用菌多糖抗腫瘤活性的機制

中藥具有多成分、多靶點、多途徑的協(xié)同調節(jié)作用，具有多種活性成分，作用機制復雜多樣。在腫瘤的起始、發(fā)展、轉移和免疫調節(jié)等多個階段發(fā)揮著多樣化的治療作用。食用菌多糖可直接或者間接作用于腫瘤細胞而發(fā)生抗腫瘤作用，其中直接作用主要包括影響細胞周期組織、誘導腫瘤細胞凋亡等，間接作用主要包括抗氧化及影響腫瘤微環(huán)境等。

1.2.1 食用菌多糖影響細胞周期阻滯

在正常細胞中，細胞周期停滯有助于維持基因的穩(wěn)定性。通過啟動細胞周期阻滯，細胞可以在應激和損傷過程中避免細胞分裂[10]。比如，當細胞周期正常時，如果DNA出現(xiàn)損傷，細胞周期停在相應檢查點，細胞周期阻滯為細胞提供額外的時間用于修復損傷，從而減少突變的發(fā)生，避免腫瘤的產生。其中，許多天然多糖能夠通過阻斷細胞分裂來抑制腫瘤細胞的增殖。例如，研究發(fā)現(xiàn)，巴西蓋氏菌多糖Gb1可能導致細胞周期停滯在G1期，從而阻止DNA開始復制[11]。此外，孟敏等人（2022）[12]探究了硒化秦巴硒菇多糖（Se-ABM）對人非小細胞肺癌細胞（A549）細胞周期阻滯的分子機制，最終發(fā)現(xiàn)，Se-ABM能夠顯著抑制A549細胞的增殖，在G2/M期阻滯A549細胞，并呈濃度依賴性，且明顯誘導DNA損傷，導致細胞凋亡。

1.2.2 食用菌多糖影響誘導腫瘤細胞凋亡

腫瘤細胞凋亡對抑制腫瘤有著極大的影響。細胞凋亡是一種由細胞信號控制以維持內部環(huán)境穩(wěn)定的自主有序的細胞死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，誘導腫瘤細胞凋亡是各種天然多糖，尤其是食用菌多糖發(fā)揮抗腫瘤效應的分子機制，而這些多糖對正常細胞的毒性作用較小[13]。腫瘤細胞凋亡主要有兩種途徑：外部或死亡受體途徑和內部或線粒體途徑[14]。已有研究發(fā)現(xiàn)各種天然多糖通過作用于線粒體途徑誘導腫瘤細胞凋亡，例如，Elmor等人（2007）[15]研究發(fā)現(xiàn)，平菇多糖Se-POP-3能夠增加Bax的表達，降低Bcl-2的表達，從而促進細胞凋亡。此外，Yu等人(2014)[16]從中國被毛孢中分離的HSP-III多糖組分，可以破壞線粒體膜電位，釋放細胞色素C，激活胱天蛋白酶-3和胱天蛋白酶9，最終誘導人類非小細胞肺癌癌癥H1299細胞凋亡（61）。趙佳男等人（2021）[17]指出蟲草多糖可以有效抑制TNFα誘導的L02正常肝細胞凋亡，表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性。

1.2.3 食用菌多糖影響抗氧化功能

氧化應激是指體內氧化與抗氧化作用失衡的一種狀態(tài)，可嚴重干擾免疫細胞的正常生理功能，促進局部高炎癥反應和腫瘤免疫逃逸。研究發(fā)現(xiàn)氧化應激和機體癌癥產生的病因使有關[18]。比如，慢性和累積的氧化應激會誘導各種大分子損傷，如DNA損傷[19]，而DNA損傷被認為是腫瘤發(fā)生的機制之一。研究發(fā)現(xiàn)，Lobayense口蘑多糖已被發(fā)現(xiàn)在體內消除超氧陰離子和羥基自由基，防止DNA損傷，并在一定程度上抑制腫瘤細胞的增殖[20]。此外，活性氧是機體氧化應激時產生的一類分子，其在腫瘤部位表達水平異常高，并與腫瘤免疫耐受密切相關，潘云霞（2023）[21]指出靈芝多糖可顯著增強細胞內活性氧的水平，顯著下調GCLM、GCLC、TXNRD1、ME1、TXN等抗氧化相關基因mRNA的水平，促進乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231細胞的凋亡。

1.2.4 食用菌多糖調節(jié)腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境（TME）為腫瘤的生長發(fā)育提供了重要的支持。TME的確切組成因不同類型的腫瘤和不同階段的腫瘤而異。通常，TME由免疫細胞、基質細胞、血管和細胞外基質組成。天然多糖具有廣泛的免疫激活作用，在靶向腫瘤微環(huán)境的局部腫瘤治療中具有廣闊的應用前景。其中，Wang等人（2015）[22]發(fā)現(xiàn)香菇多糖可以增加Lewis肺癌小鼠中M1- TAMs（TAMs為腫瘤組織中浸潤的巨噬細胞），降低M2-TAMs，促進IL-12和γ-干擾素表達增加，降低轉化生長因子-β的產生，改善TME中的免疫抑制。此外，錢晶晶等人（2022）[23]發(fā)現(xiàn)靈芝多糖可通過促進抗原分化簇85表達量的提升，有待TAM是向M1型極化，顯著抑制MC38結腸癌荷瘤小鼠的腫瘤細胞增殖。

2.1 食用菌多糖免疫調節(jié)活性的研究進展

食用菌多糖在免疫調節(jié)方面作用明確，已經得到廣泛關注。其中，董楠等人（2021）[24]指出銀耳多糖、茯苓多糖、香菇多糖、猴頭菇多糖和竹蓀多糖這五種多糖在一定濃度下表現(xiàn)出顯著增強巨噬細胞RAW264.7的細胞活力，提高巨噬細胞的吞噬能力,促進細胞因子TNF-α的分泌效果，表現(xiàn)出極強的細胞免疫調節(jié)作用。艾亮等人（2019）[25]通過聯(lián)合使用靈芝多糖肽和香菇多糖，發(fā)現(xiàn)其能夠顯著降低肺癌小鼠模型中的TNF、IFN-γ、IL-2和IL-17A含量，表現(xiàn)出顯著的免疫促進作用。王靖（2023）[26]指出香菇多糖可顯提高京海黃雞翅靜脈血清中的IFN-γ和TNF-α含量，改善京海黃雞的免疫功能。王小建等人（2023）[27]發(fā)現(xiàn)茯苓多糖可顯著提升仔豬血清中的IgA、IgM、IgG、IL-2含量，改善仔豬的免疫功能。

2.2 食用菌多糖免疫調節(jié)活性的機制

2.2.1 食用菌多糖對巨噬細胞和樹突狀細胞的影響

巨噬細胞在宿主防御系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，宿主防御系統(tǒng)產生各種炎癥介質、細胞因子和吞噬活性來攻擊入侵者，如細菌或病毒。植物多糖可以促進巨噬細胞的增殖，增強巨噬細胞的吞噬作用，并刺激細胞因子如NO、TNF-α和IL-6的釋放。食用菌多糖被發(fā)現(xiàn)和驗證能夠調控巨噬細胞的凋亡來發(fā)揮其免疫調節(jié)活性。其中，沈凌筠等人（2022）[28]發(fā)現(xiàn)香菇多糖可通過下調miR-221的表達，抑制結核分枝桿菌生長，調控巨噬細胞的表達，提升肺結核大鼠的免疫能力。此外，諶淑平等人（2021）[29]指出16 0μg/mL的銀耳多糖、茯苓多糖和香菇多糖的復配物能有效促進TNF-α的分泌和增強RAW264.7的吞噬能力，進一步調節(jié)RAW264.7巨噬細胞的免疫活性。而對樹突狀細胞（DCs）來講，其是固有免疫的重要組成，具有抗原呈遞和活化T細胞的重要功能，誘導免疫活化和免疫耐受。吳宇（2023）[30]指出紅托竹蓀多糖能夠通過Mincle(Clec4e)受體調節(jié)DCs中的AKT-STAT1信號通路進而促進DCs成熟，進一步緩解環(huán)磷酰胺誘導的免疫抑制。劉莉等人（2023）[31]指出香菇多糖(100 mg·L-1)可以顯著刺激DC2.4細胞分泌IL-6、TNF-α和IL-12，且對DC功能的調節(jié)涉及尿素循環(huán)、精氨酸和脯氨酸代謝等在內的多種氨基酸代謝通路。

2.2.2 食用菌多糖對MAPK和NF-κB信號通路的影響

核因子κB（NF-κB）轉錄因子控制與細胞凋亡、細胞衰老、免疫和炎癥相關的基因的活性。且絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）在NF-κB轉錄激活中發(fā)揮作用。研究證明，食用菌多糖可通過NF-κB和MAPKs信號通路進一步調節(jié)細胞因子和其他因子的分泌表達，發(fā)揮其免疫調節(jié)活性。其中，姚艷婷等人（2023）[32]指出富硒蛹蟲草多糖組分SeCMP0.2通過激活MAPKs和NF-κB信號通路，誘導上調iNOS、IL-6及IL-1β等mRNA的表達，進一步發(fā)揮其免疫調節(jié)活性。邢友哲等人（2023）[33]指出銀耳多糖主要通過激活小鼠淋巴細胞PI3K/Akt和NF-κB信號通路，發(fā)揮免疫調節(jié)作用，且最終發(fā)現(xiàn)當銀耳多糖的含量為80 mg/L表現(xiàn)出較優(yōu)的免疫調節(jié)活性。桑銳（2020）[34]指出樺褐孔菌多糖能夠調控小鼠脾淋巴細胞NF-κB、p38、JNK信號通路，抑制IL-1β、IL-4、IL-6、TNF-α及MIP-1、MCP-1 mRNA等炎癥因子和趨化因子的表達，抑制炎癥反應，發(fā)揮其免疫調節(jié)活性。

2.2.3 食用菌多糖對腸道菌群的影響

隨著研究的深入，學者們開始將機體的免疫系統(tǒng)與腸道菌群聯(lián)系在一起。大量研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物菌群在腸道免疫系統(tǒng)的形成上扮演著重要作用，如果改變腸道菌群的組成將會增加食品過敏或者腸道炎性疾病的風險，且存在一種免疫抑制性受體，控制著腸道菌群的構成，如果這種受體缺失，腸道內的微生態(tài)環(huán)境就會紊亂，進而導致全身免疫系統(tǒng)過度活躍[35-36]。目前，食用菌多糖被證明可通過調節(jié)腸道菌群改善免疫低下小鼠的免疫功能。劉鑫（2023）[37]發(fā)現(xiàn)灰肉紅菇多糖RGP1能夠顯著調節(jié)小鼠腸道中Lactobacillus、Faecalibacterium、Odoribacter等菌屬的豐度，并且其中腸道微生物介導的代謝通路更是直接富集在免疫調節(jié)上。此外，Tian等人（2023）[38]發(fā)現(xiàn)指出猴頭菇多糖可促進腸道短鏈脂肪酸群落的產生，緩解了免疫抑制引的起血清免疫細胞因子下降，改善腸道免疫功能。

食用菌多糖作為一種免疫調節(jié)劑，表現(xiàn)出有效的抗腫瘤活性，對癌癥患者具有明顯的輔助治療作用。一方面，食用菌多糖通過細胞周期阻滯、誘導腫瘤細胞凋亡，影響抗氧化功能以及調節(jié)腫瘤微環(huán)境，直接抑制腫瘤生長發(fā)育，發(fā)揮其抗腫瘤作用。另一方面，食用菌多糖通過影響巨噬細胞和樹突狀細胞、MAPK和NF-κB信號通路以及調節(jié)腸道菌群等，調節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)，通過刺激非特異性免疫和特異性免疫間接發(fā)揮抗腫瘤作用。

因此，食用菌多糖將成為天然高效的免疫調節(jié)和抗腫瘤藥物，具有廣闊的應用前景。在未來研究過程中，可重點關注食用菌多糖的結構和成分，確定不同食用菌多糖組分的構效關系；同時，目前報道的食用菌多糖免疫調節(jié)活性研究大多是在體內或體外進行的，不能完全反映多糖在人體中的實際作用。因此，多糖在體內的作用機制和應用還有待進一步研究；此外，在臨床應用中，有些腫瘤往往需要多種真菌多糖聯(lián)合應用，才能獲得理想的效果，中藥配伍具有協(xié)同增效、解毒減毒、雙向調節(jié)等作用，未來可重點關注不同的食用菌多糖和不同重要配伍的作用研究，為食藥用菌多糖的臨床應用提供基礎和依據。

參考文獻

[1] B. Muszyńska, A. Grzywacz-Kisielewska, K. Ka?a, et al. Anti-in?ammatory properties of edible mushrooms: a review. [J] Food Chemistry, 2018,243:373-381.

  [2]劉虎.5種食用菌生物活性肽對高強度運動耐力訓練中生化指標的影響[J].中國食用菌,2020,39(04):43-45.

  [3]馬傳貴,張志秀,孫思勝等.食用菌的活性成分及其物理提取技術研究[J].中國果菜,2021,41(06):94-100.

  [4]魏奇,鐘鑫榮,翁馨等.食用菌多糖制備工藝及其生物活性研究進展[J].寧德師范學院學報(自然科學版),2023,35(02):180-186.

  [5]趙炳杰,郭巖彬.食用菌多糖的提取純化及生物活性研究進展[J].中國生物工程雜志,2022,42(Z1):146-159.

  [6]李夢圓,徐金龍,劉詠等.黃山花菇多糖硫酸化修飾條件的優(yōu)化及修飾產物抗腫瘤活性研究[J].合肥工業(yè)大學學報(自然科學版),2020,43(07):992-995+1008.

  [7]姜艷紅,張玲帆,呂瑛等.杏鮑菇多糖PEP-2的結構表征及其對肝癌細胞HepG-2抑制作用的研究[J].食品工業(yè)科技,2016,37(19):111-116

  [8]孫曉燕,郭慧,余君彤等.自溶對雙孢菇多糖體外抗氧化和抗腫瘤活性的影響[J].食品科學,2022,43(17):74-83.

  [9]楊晶瑩,商龍臣,張馳.富硒靈芝菌絲多糖、蛋白的提取及其體外抗氧化和抗腫瘤活性研究[J].天然產物研究與開發(fā),2023,35(03):453-459.

  [10] Mazgaeen L, Gurung P. Recent advances in lipopolysaccharide recognition systems. [J] Int J Mol Sci (2020) 21(2).

  [11] Chen Y, Li X-H, Zhou L-Y, Li W, Liu L, Wang D-D, et al. Structural elucidation of three antioxidative polysaccharides from tricholoma lobayense. [J] Carbohydr Polymers (2017) 157:484–92.

  [12]孟敏,安紅霞,俞永智等.硒化秦巴硒菇多糖對A549細胞增殖的抑制作用[J].甘肅農業(yè)大學學報,2022,57(03):17-24.

  [13]趙霏,馬虎山,席思凡等.灰樹花多糖誘導腫瘤細胞凋亡作用的meta分析[J].蘭州大學學報(醫(yī)學版),2016,42(05):14-20.

  [14] Li W, Hu X, Wang S, Jiao Z, Sun T, Liu T, et al. Characterization and anti-tumor bioactivity of astragalus polysaccharides by immunomodulation. [J] Int J Biol Macromol, 2020, 145:985–97.

  [15] Elmore S. Apoptosis: A review of programmed cell death. [J] Toxicologic Pathol, 2007, 35(4):495–516.

  [16] Yu Q, Nie SP, Wang JQ, Yin PF, Huang DF, Li WJ, et al. Toll-like receptor 4-mediated ROS signaling pathway involved in ganoderma atrum polysaccharide-induced tumor necrosis factor-alpha secretion during macrophage activation. [J] Food Chem Toxicol, 2014, 66:14–22.

  [17]趙佳男,彭景華,劉平等.蟲草多糖對腫瘤壞死因子α誘導肝細胞凋亡的影響[J].臨床肝膽病雜志,2021,37(06):1368-1372.

  [18]郭瑞俊,郭佩俊,韓云彪等.基于氧化應激探討Nrf2/HO-1信號通路與臨床疾病關系研究進展[J].河北醫(yī)藥,2022,44(20):3157-3162.

  [19]吳海峰,李曼,李玉靜等.白藜蘆醇通過降低氧化應激改善過氧化氫誘導精子活力和DNA損傷[J].中國男科學雜志,2021,35(06):24-28.

  [20] Liu WB, Xie F, Sun HQ, Meng M, Zhu ZY. Anti-tumor effect of polysaccharide from hirsutella sinensis on human non-small cell lung cancer and nude mice through intrinsic mitochondrial pathway. [J] Int J Biol Macromol, 2017, 99:258–64.

  [21]潘云霞. 靈芝多糖調控抗氧化因子表達抑制乳腺癌惡性表型研究[D].安徽中醫(yī)藥大學,2023.

  [22] Wang W J, Wu Y S, Chen S, et al. MushroomB-glucan may immunomodulate the tumor-associated macrophages in the lewis lung carcinoma lJl. Biomed Res Int, 2015.2015:1-15.

  [23]錢晶晶,魏娟,孟桂霞等.靈芝多糖微乳誘導結直腸癌腫瘤相關巨噬細胞M1極化及其聯(lián)合PD-1抑制劑協(xié)同抗腫瘤研究[J].中國醫(yī)院藥學雜志,2023,43(03):278-284.

  [24]董楠,李明智,徐德昌等.5種食用菌多糖及復配多糖對RAW264.7細胞的免疫調節(jié)作用[J].食品研究與開發(fā),2021,42(09):1-10.

  [25]艾亮,王曉東.香菇多糖聯(lián)合云芝糖肽對Lewis肺癌小鼠免疫調節(jié)與抗腫瘤作用的研究[J].新中醫(yī),2019,51(01):12-17.

  [26]王靖.香菇多糖對京海黃雞生長性能和免疫功能的影響[J].畜禽業(yè),2023,34(10):24-26.

  [27]王小建,李果,孫秋枝等.茯苓多糖對仔豬生長性能、養(yǎng)分表觀消化率及免疫功能的影響[J].中國飼料,2023(18):37-40.

  [28]沈凌筠,李莉,王戈等.香菇多糖通過調控miR-221表達對肺結核大鼠巨噬細胞凋亡的影響[J].中醫(yī)藥導報,2022,28(03):18-23+29.

  [29]諶淑平,李明智,董楠等.不同食用菌多糖復配物對RAW264.7巨噬細胞的免疫調節(jié)作用[J].食品工業(yè)科技,2021,42(17):366-372.

  [30]吳宇. 紅托竹蓀多糖通過激活樹突狀細胞緩解環(huán)磷酰胺誘導的免疫抑制機制初探[D].南昌大學,2023.

  [31]劉莉,張寶宸,李秀運等.香菇多糖對樹突狀細胞代謝的影響[J].中國藥理學通報,2023,39(05):932-938.

  [32]姚艷婷,楊小兵,陳旭潔等.富硒蛹蟲草多糖的結構表征及體外免疫調節(jié)活性[J].食品科學，2023：1-16.

  [33]邢友哲,楊侃侃,張嶼楠等.銀耳多糖對小鼠淋巴細胞免疫調節(jié)作用及PI3K/Akt、NF-κB信號通路的影響[J].飼料研究,2023,46(17):71-75.

  [34]桑銳. 樺褐孔菌多糖對弓形蟲感染小鼠脾淋巴細胞免疫調節(jié)的研究[D].延邊大學,2020.

  [35]Kawamoto S,Tran H T,Maruya M, et al. The Inhibitory Receptor PD-1 Regulates IgA Selection and Bacterial Composition in the Gut[J]. Science,2012,336(6080).

  [36]Ganal C S,Sanos L S,Kallfass C, et al. Priming of Natural Killer Cells by Nonmucosal Mononuclear Phagocytes Requires Instructive Signals from Commensal Microbiota[J]. Immunity,2012,37(1).

  [37]劉鑫. 灰肉紅菇多糖的結構表征及其基于免疫調節(jié)的促造血功能研究[D].吉林大學,2023.

  [38]Baoming T,Renjian L,Tianrui X, et al. Modulating effects of Hericium erinaceus polysaccharides on the immune response by regulating gut microbiota in cyclophosphamide-treated mice.[J]. Journal of the science of food and agriculture,2022,103(6).