上海醫(yī)院藥學(xué)Shanghai Hospital Pharmacy 1999 Mar. 10(1):29-32

香菇多糖的抗腫瘤作用

上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院臨床藥理研究室(上海200001)袁靜 王平全

摘要香菇多糖是一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，作為抗腫瘤治療的輔助藥物已在臨床上應(yīng)用。本文綜述了香菇多糖的一般藥理學(xué)特性、抗腫瘤的作用機(jī)理、實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以指導(dǎo)臨床用藥

關(guān)鍵詞香菇多糖；腫瘤治療；藥理作用生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑(BRM)和生物細(xì)胞過(guò)繼免疫治療是繼腫瘤手術(shù)、放療和化療三大治療手段之后的第四種有效治療腫瘤的辦法，它通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫防御反應(yīng)或改變機(jī)體對(duì)瘤細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)，而產(chǎn)生機(jī)體或細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效果，這是一種間接的作用，所以毒副作用小。多糖類就是其中一種重要的BRM，目前在國(guó)內(nèi)外臨床上正式應(yīng)用的有3種多糖：香菇多糖、云芝多糖及裂褶多糖。特別是香菇多糖具有組分單一、質(zhì)量穩(wěn)定、療效好、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)用更為廣泛。

1藥理學(xué)特性

香菇多糖(Lentinan)系從擔(dān)子菌綱傘菌科真菌香菇［Lentinus edodes (Berk) Sing］子實(shí)體中提取分離純化獲得的均一組分的多糖，多糖以甘露糖為主，含少量的葡萄糖，微量的巖藻糖、半乳糖、木糖、阿拉伯糖等；肽鏈由天門(mén)冬氨酸、組氨酸、絲氨酸、賴氨酸、谷氨酸等18種氨基酸組成。香菇多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)是一種以β?D?［1→3］葡萄糖殘基為主鏈，側(cè)鏈為(1→6)葡萄糖殘基的葡聚糖。重復(fù)結(jié)構(gòu)單位一般含有7個(gè)葡萄糖殘基，其中2個(gè)殘基在側(cè)鏈上，香菇多糖的抗腫瘤作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)尤其是β?D?［1→3］鏈關(guān)系密切［１］?。采用凝膠過(guò)濾法(HPLC)和激光拉曼散射法測(cè)得其相對(duì)分子量為4×10?5～8×10?5。

香菇多糖具有廣泛的藥理學(xué)活性，如免疫調(diào)節(jié)作用，抗腫瘤、抗衰老作用，對(duì)化學(xué)物質(zhì)所致肝損害具有保護(hù)作用以及作為L(zhǎng)AK細(xì)胞活性上向調(diào)節(jié)劑(LURA)等。香菇多糖毒副作用小，小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)表明靜脈給藥LD50?為385 mg/kg，腹腔給藥LD50?>1000 mg/kg。

亞急性毒性實(shí)驗(yàn)中分別給藥2.5、300 mg/kg，結(jié)果對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物正常生長(zhǎng)和一般狀態(tài)均無(wú)明顯影響，病理學(xué)檢查大鼠心、肺、肝、腎、胃等臟器均未見(jiàn)毒性作用，亦未見(jiàn)致畸胎作用。

2作用機(jī)理

2.1細(xì)胞免疫的作用

香菇多糖抗腫瘤作用需要T細(xì)胞的參與，是依賴胸腺的，這從以下三點(diǎn)來(lái)證明：(1)注射抗淋巴細(xì)胞血清可使香菇多糖抑瘤效力下降；(2)新生小鼠去胸腺后多糖失去抑瘤作用；(3)香菇多糖對(duì)胸腺缺乏的裸鼠無(wú)抗癌作用。香菇多糖對(duì)于不同腫瘤、不同種動(dòng)物的T細(xì)胞反應(yīng)不盡相同。香菇多糖可使FBL?3/BDF1鼠或與IL-2聯(lián)用使DBA/2.MC.CS鼠的腫瘤退化，并延長(zhǎng)存活期，但同時(shí)給予CD4、CD8抗體則抗腫瘤作用消失，單獨(dú)給予CD4、CD8或NK1.1抗體則無(wú)效。另外，香菇多糖能激活拮抗腫瘤相關(guān)抗原的遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)(DTH)，只有在同時(shí)給予CD4、CD8抗體時(shí)這種作用才消失，而且，非細(xì)胞裂解性腫瘤相關(guān)抗原特異性的CD4+T細(xì)胞能誘發(fā)給予香菇多糖的裸鼠發(fā)生DTH，這與恢復(fù)香菇多糖在裸鼠的抗腫瘤作用有關(guān)［２，３］。

給予MBL?2/B6小鼠CD8抗體后，香菇多糖與IL-2協(xié)同抗腫瘤作用消失，但給予CD4或NK1.1抗體則無(wú)效，說(shuō)明香菇多糖與IL-2對(duì)MBL?2/B6鼠抗癌作用通過(guò)CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的介導(dǎo)，而不是通過(guò)CD4+、NK1.1+、NK/LAK細(xì)胞［４］。

臨床上亦發(fā)現(xiàn)香菇多糖可引起腫瘤患者T淋巴細(xì)胞亞群的變化。香菇多糖與卡鉑治療有效的病人CD11(-)CD8(+)/CD11(+)CD8(+)和CD57(-)CD16(+)/CD57(+)的比率較治療前增加，而且與生存期有良好的相關(guān)性，提示治療前后殺傷T細(xì)胞/抑制性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的分配對(duì)預(yù)后有指導(dǎo)作用［５］?。彭俊平等［６］?研究顯示，43例中晚期消化道腫瘤患者術(shù)后應(yīng)用香菇多糖治療，CD3、CD4陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)上升，CD8陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)下降，CD4/CD8比值升高，與術(shù)前和對(duì)照組比較差別顯著，術(shù)后半年和1年生存率亦高于對(duì)照組。

小鼠體內(nèi)研究表明，5?氟尿嘧啶與絲裂霉素C化療能明顯降低NK細(xì)胞的活性，但加入香菇多糖后能使NK活性恢復(fù)到正常水平。它也能提高化療患者NK細(xì)胞活性，香菇多糖與化療藥物合用NK活性為20.57±8.40%，單純化療組為8.61±8.24%，兩組NK活性有顯著差異。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，由于香菇多糖提高了NK活性，使得NK細(xì)胞對(duì)T淋巴細(xì)胞的應(yīng)答性增強(qiáng)，而且NK細(xì)胞本身具有非特異性殺傷癌細(xì)胞抑制轉(zhuǎn)移的效果［７］。

Tani等［８］?檢測(cè)9例健康人和7例腫瘤患者外周血中IL-2和/或香菇多糖刺激后LAK細(xì)胞的活性。結(jié)果顯示IL-2和香菇多糖聯(lián)合應(yīng)用后LAK抗自發(fā)性腫瘤和K562細(xì)胞的活性較IL-2單獨(dú)組強(qiáng)。香菇多糖能增加LAK細(xì)胞CD25抗原的表達(dá)和IL-2受體的α鏈，其最佳濃度為25～500 ng/ml。IL-2和香菇多糖刺激后的LAK細(xì)胞有強(qiáng)大的細(xì)胞毒作用。可能是免疫療法的效應(yīng)細(xì)胞。

研究胃癌切除術(shù)后給予香菇多糖的33例患者外周血單核細(xì)胞功能的變化，每四周給藥一次，IL-1β這一指標(biāo)8周后增加了50%，說(shuō)明香菇多糖能激發(fā)單核細(xì)胞的免疫功能［９］。香菇多糖還促進(jìn)T細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞活化因子，使MΦ活化為細(xì)胞毒MΦ和抑制性MΦ，這兩種MΦ可增強(qiáng)殺傷瘤細(xì)胞效力。香菇多糖還能直接誘導(dǎo)、活化腹腔MΦ(PMC)，使其產(chǎn)生IL-1，增強(qiáng)MΦ對(duì)瘤細(xì)胞的殺傷能力。

2.2體液免疫的作用

香菇多糖能增加小鼠脾臟的重量，脾濾泡生長(zhǎng)中心擴(kuò)大而出現(xiàn)大量漿細(xì)胞，這說(shuō)明其促進(jìn)B細(xì)胞增生并轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，抗體生成增加，起到體液免疫增強(qiáng)作用。香菇多糖可拮抗化療藥物對(duì)脾細(xì)胞的抑制。如在環(huán)磷酰胺化療前給予香菇多糖7天，脾細(xì)胞總數(shù)和NK、LAK細(xì)胞活性均較環(huán)磷酰胺單獨(dú)治療組高［１０］。

香菇多糖又能激活補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典途徑和替代途徑，增加巨噬細(xì)胞非特異性細(xì)胞毒，并增加中性白細(xì)胞對(duì)腫瘤節(jié)的浸潤(rùn)，促使機(jī)體因腫瘤而引起的體內(nèi)平衡失調(diào)的恢復(fù)。

2.3谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶的作用

雌性CDF1小鼠種植結(jié)腸腺癌細(xì)胞，給予香菇多糖或順鉑或兩者聯(lián)用，24天后，順鉑和香菇多糖聯(lián)用組腫瘤的重量較順鉑單用組明顯減小，這兩組均比未給藥組腫瘤小。香菇多糖組和聯(lián)合用藥組谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶(GST)即GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量顯著下降，而GST抑制劑可增加結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，說(shuō)明GST可能參與調(diào)節(jié)順鉑對(duì)此細(xì)胞株的殺傷作用，提示香菇多糖可降低組織中GST?Ⅱ和GST?Ⅲ的含量，提高結(jié)腸癌細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性［１１］。

2.4對(duì)血管的作用

香菇多糖對(duì)血管的調(diào)節(jié)也參與了其抗腫瘤作用，它使腫瘤部位的血管擴(kuò)張和出血(VDH)，導(dǎo)致腫瘤出血壞死和完全退化，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)VDH是由香菇多糖觸發(fā)的T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，是由顯性基因Ltn2控制的。接種S908.D2 10天的B10D2鼠用?5氟尿嘧啶和香菇多糖治療后，腫瘤完全消退，血管反應(yīng)增強(qiáng)，研究者認(rèn)為觀察血管反應(yīng)是確定機(jī)體對(duì)香菇多糖抗腫瘤作用敏感性的一個(gè)有價(jià)值的工具［１２］。

3實(shí)驗(yàn)研究

香菇多糖對(duì)同種異基因、同種同基因和原發(fā)性腫瘤具有顯著的抑制作用，對(duì)化學(xué)致癌、病毒致癌也有抑制作用并能抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。其抗癌作用必須通過(guò)宿主中介而起作用，對(duì)體外培養(yǎng)的S180細(xì)胞和K562細(xì)胞增殖無(wú)抑制作用。香菇多糖對(duì)小鼠S180肉瘤有明顯的抑制作用，當(dāng)劑量為0.5 g/kg、2 g/kg、5 g/kg時(shí)，抑瘤率分別為17%、32%、42%，抑瘤率與劑量呈依賴關(guān)系［１３］。

昆明小鼠接種腹水型S180肉瘤、H22肝癌細(xì)胞24小時(shí)后腹腔注射香菇多糖，兩周后香菇多糖1 ml/只、2 ml/只組對(duì)S180抑瘤率分別為43%、47%，對(duì)H22抑瘤率分別為29%、40%。兩組劑量能延長(zhǎng)小鼠的生存期，與對(duì)照組相比差異顯著［１４］。

香菇多糖和IL-2聯(lián)用可拮抗3?甲基膽蒽誘發(fā)的DBA/2.MC.CS.T纖維肉瘤的轉(zhuǎn)移。術(shù)前單獨(dú)給予香菇多糖或IL-2對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶的抑制作用分別為28.4%、7.1%，而二者聯(lián)用則有協(xié)同作用，抑制率達(dá)85%。術(shù)后兩藥聯(lián)用對(duì)轉(zhuǎn)移灶抑制率為71%［３］?。香菇多糖與IL-2聯(lián)合應(yīng)用還可治療MBL?2淋巴瘤和S908.D2肉瘤［４］。

香菇多糖的抗腫瘤作用與劑量有關(guān)，過(guò)量的香菇多糖不但不會(huì)增加作用反而會(huì)減少作用，對(duì)不同種動(dòng)物、不同瘤株的抗腫瘤作用也不同。只有在最適劑量和最佳給藥時(shí)間才顯出明顯活性。

4臨床研究

香菇多糖一般與化療藥物聯(lián)合使用，成人一般劑量為每周2 mg(1 mg每周2次或2 mg每周1次)肌注或靜脈滴注。呋氟尿嘧啶(FT)與香菇多糖合用治療胃癌和結(jié)腸癌，胃癌患得四年存活率分別為24.3%、13.0%、9.5%和3.8%，而單獨(dú)使用FT為3.7%、3.7%、0%和0%。結(jié)腸癌患者對(duì)照組的50%存活時(shí)間為94 d，而聯(lián)合用藥組達(dá)到200 d［１５］。

21名伴有胸、腹水的胃癌患者，腔內(nèi)注射4 mg/周香菇多糖共4周，71%的患者有臨床療效，說(shuō)明腔內(nèi)注射香菇多糖是腫瘤滲出的一種有效的治療方法［１６］。

香菇多糖對(duì)原發(fā)性肝癌患者有較好的輔助治療作用，可以緩解癥狀，減輕化療藥物的毒性，提高患者低下的免疫功能，防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移。中山醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院對(duì)30例肝癌患者治療后，主要癥狀改善率為82.8%，肝癌腫大縮小占66.7%，近期療效滿意，有5例甲胎蛋白接近正常，3例達(dá)到正常，臨床期間未見(jiàn)明顯毒副作用［１７］。

香菇多糖對(duì)前列腺癌的療效肯定，69名患者均接受激素治療和口服FT400～800 mg/天，其中有33個(gè)病人肌肉注射香菇多糖3個(gè)月。結(jié)果使用香菇多糖的治療組50%存活時(shí)間為48 m，對(duì)照組為35 m，五年存活率分別為43%、29%，差別顯著［１８］。

香菇多糖與化療藥物合用治療64例晚期肺癌，聯(lián)合用藥組總緩解率66.6%，單純化療組為52.9%(P<0.01)［１９］?。香菇多糖和化療藥物合用對(duì)轉(zhuǎn)移癌如胃癌肝轉(zhuǎn)移、乳癌肺轉(zhuǎn)移的效果較好，給藥后轉(zhuǎn)移癌體積縮小。

香菇多糖的副作用輕微，對(duì)正常細(xì)胞無(wú)殺傷作用，這是它優(yōu)于細(xì)胞毒抗癌藥的特點(diǎn)之一。而且香菇多糖能有效拮抗化療藥物的毒副反應(yīng)。對(duì)35例惡性胸水的患者采用小劑量順鉑胸腔內(nèi)注入，治療組給予香菇多糖，兩組總有效率相似，但治療組毒副反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組［２０］?。香菇多糖能使因化療而導(dǎo)致的紅細(xì)胞減少得到恢復(fù)。5?氟尿嘧啶給藥1天白細(xì)胞即會(huì)減少，香菇多糖能刺激中性白細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的恢復(fù)和反彈，從而使患者的白細(xì)胞減少量迅速恢復(fù)。

香菇多糖可抑制腫瘤病人發(fā)生惡液質(zhì)，改善晚期病人的生活質(zhì)量。常規(guī)的抗腫瘤治療手段(手術(shù)、化療、放療)等在治療腫瘤的同時(shí)，往往加重惡液質(zhì)的發(fā)生，使治療不能正常進(jìn)行，而香菇多糖是既能抗癌又能抗惡液質(zhì)的理想藥物，它可拮抗腫瘤壞死因子(TNF)誘發(fā)的小鼠惡液質(zhì)，使小鼠攝食、飲水和體重增加。

總之，香菇多糖具有療效好、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，與化療藥物合用有協(xié)同作用，延長(zhǎng)腫瘤病人的存活時(shí)間，是一種有希望的臨床抗腫瘤輔助藥物。

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